有望突破“阿尔茨海默症中晚期无有效药”的瓶颈 “成都智造”再出科研新成果

2022-08-14 07:48  来源: 红星新闻

“最开始以为父亲老了记忆力衰退,可直到有一天父亲说‘从来没有过儿子’时,才意识到已经晚了。”黄渤曾在录制综艺节目时说过的一句话,戳中了万千阿尔茨海默症家庭的心。

阿尔茨海默症(AD)又叫老年痴呆症,是一种发病隐匿的进行性神经退行性疾病。业界有一个形象而又悲伤的比喻:“脑海中的橡皮擦”。因为一旦生病,人们的记忆、思考和判断都会被脑海中的“橡皮擦”慢慢抹去。由于病因复杂,目前,尚无有效治疗方法。

阿尔茨海默症也是四川大学华西医院特聘副研究员、博士田肖和多年来关注、研究的方向。能让万千阿尔茨海默症家庭看到希望曙光的是,在国家超算成都中心(以下简称“成都超算中心”)赋能下,近日,田肖和团队的项目研究取得突破性进展——根据初步动物模型实验影像数据,通过使用药物,“几乎完全清除阿尔茨海默症物理病灶”。

“本研究有望借助多学科合作的优势,突破对阿尔茨海默症中晚期无有效药物的科学瓶颈问题。”田肖和表示,目前,该项研究正同步申报国内外临床试验批件,力争完成阿尔茨海默症药物新制剂(产品)临床前研究1项。

这是一项长达14年的科研征程。近日,在四川大学华西医院科技园里,田肖和讲述了背后故事。

▲田肖和

新体系

靶向载药体系的表面配体修饰

据世界卫生组织统计,全球痴呆症的患病人数迅速增加,已成为影响人类健康的主要疾病之一。

“目前,全世界约有5000万人患有AD和其他形式的痴呆症,中国是阿尔茨海默症患者最多的国家。” 随着老龄化社会的到来,这一患病率将会增加。

从药物治疗手段来看,田肖和表示,目前大多数的临床中枢神经类药物有效穿透率不足1%,如何跨越血脑屏障对中枢神经系统进行药物递送,治疗癌症脑转移、阿尔茨海默症、帕金森等脑疾病是医学界的难题。

“以往研究将阿尔茨海默症归为脑部疾病,区别于此,我们认为,这些脑部疾病都与中枢神经系统有关。”田肖和说,人的大脑约有1000亿个细胞,大脑虽只占人体约2%的体重,却消耗了人体每天约60%的能量。从诱因来看,田肖和提出,团队研究发现,颅内aβ蛋白是诱发阿尔茨海默症的“元凶”。

针对脑靶向药物作用效率低的科学难题,2008年,在导师古塞佩·巴塔利亚带领下,在英国谢菲尔德大学攻读生物纳米技术硕士学位的田肖和开始接触“高效精准靶向血脑屏障载药系统”项目,并于2010年攻读神经纳米医学博士时真正介入。

“要想让药物透过血脑屏障进行作用,就是让大脑以外的其它器官和免疫系统无法识别接受这种药,而血脑屏障可以。”通俗点讲,就是通过仿照病毒作用细胞的原理,修饰纳米药物表面,让药物“伪装”一下,“骗过”血脑屏障顺利进入。

脑疾病靶向载药体系的表面配体修饰是一个庞大的工程。在理论研究上,田肖和团队已完成对纳米体系的表型靶向的配体选择进行精准调控。这项研究,为针对病患表型具有精准治疗效果的药物设计打下了理论基础。

算力赋能

助推实验成果产品化

理论基础有了,如何让“躺在”实验室里的科研成果变成产品,走进寻常百姓家?近日,在成都超算中心赋能下,该项研究取得突破性进展。

故事,要从2020年说起。

2020年年底,田肖和以人才引进的方式,成为四川大学华西医院的特聘副研究员。他的身份,也多了一个新标签——“蓉漂”。

来成都时成都超算中心刚成立不久,缘于一个偶然契机,田肖和了解到,依托成都超算中心的算力,可以加速成果的产品化。

超算如何为研究赋能?

他告诉记者,针对纳米药物体系的靶向递送效率受疾病亚型甚至个体病患的表型影响较大,其理化性质及表面功能化需要精准调控,涉及到的高通量筛选工作量巨大。

以阿尔茨海默症为例,要想精准筛选有效药物,就需找到血脑屏障的病变因素,再根据病变调整药物。传统的高通量筛选需要从上万种药物库里进行筛选,每种排列组合都意味着公式参数的变化,这种参数排列组合方式可能高达上百万种乃至上亿种,哪一种才是最佳组合?如果依靠传统方法,意味着要耗费巨大的时间、人力、资金成本。

“如果我们把所有实验参数进行简化,把参数交给超算中心,由超算来模拟药物、细胞、器官等,如此一来,计算机就会‘告诉’我们,这个药物会对哪个器官产生作用,在哪个阶段会失效,哪个阶段产生作用。”他提及,成都超算中心强大的算力,可大大缩减研究人员的研究时间及工作量。研究人员只需对超算中心计算出的评分较高的药物进行试验,就可拿到临床试验数据,再将试验数据返还给计算机,就可继续优化表型靶向的纳米药物(或药物载体)设计。

打个比方,脑疾病靶向载药体系的精准靶向研究就像在高速路上驾车,前方有无数条通道,超算中心就像一个导航系统,可以提供一个正确的导航,避免少走弯路。

从时间成本来看,传统的高通量筛选意味着5到10年的周期,超算可以将这个时间缩短至几个月内。

“我们希望利用以上具备不同亲和力的配体修饰纳米载体,尝试被动激活血脑屏障内皮细胞膜上负责清除 Aβ/Tau蛋白的受体,增加胞转作用的活跃度,同时辅助递送神经修复类药物,协助改善中度重度阿尔茨海默症的认知能力。”在成都超算中心赋能下,该研究也在初步的阿尔茨海默症动物模型治疗上取得积极的结果——

今年年初,根据初步动物模型实验影像数据,通过使用阿尔茨海默症药物新制剂,“几乎完全清除阿尔茨海默症物理病灶”。

“截至目前,临床上尚无可以清除阿尔茨海默症物理病灶的药物。”田肖和表示,本研究有望借助多学科合作的优势,突破对阿尔茨海默症中晚期无有效药物的科学瓶颈问题。

目前,该研究正处于动物试验后期阶段,预计下半年将有相关研究成果进行公开发表。在转化方面,该研究将通过位于浙江的安赛巴瑞公司进行市场转化,正同步申报国内外临床试验批件,力争完成阿尔茨海默症药物新制剂(产品)临床前研究1项。

值得注意的是,该研究目前只是清除了物理病灶,即解决发病机制问题。但如何修复神经系统,恢复认知还需进一步研究。后续,田肖和团队也将在此基础上对研发进行迭代。

新应用

有望在女性癫痫、帕金森等领域取得新成果

值得一提的是,成都超算中心不仅加速了研发转化,还拓展了应用边界。

田肖和表示,团队的精准药物靶向技术相当于一个地基,可以此为基础盖高楼。“我们的精准药物靶向技术和成都超算中心的超强算力结合,可以精准地靶向到你想要靶向的器官。”也就是说,该研究不仅仅可以用到阿尔茨海默症的治疗,还具备普世性,比如用于癫痫、帕金森、急性胰腺炎等疾病治疗。

另一个值得期待的是,田肖和透露,研究团队将与华西医院神经内科合作,就女性癫痫疾病治疗问题进行研究。

“市面现有治疗女性癫痫的药物存在一个‘致命’缺陷,即对女性生殖系统影响很大,甚至可能让女性永久丧失生育功能。”如何对纳米药物载体进行修饰,让其直接进入大脑治疗癫痫,而不被生殖系统摄取?针对这一问题,研究团队也将利用精准药物靶向技术进行研究。

从项目本身来看,脑科学是一个多学科交叉的学科,涉及血液流体动力学、药物动力学、热力学等多种学科,中欧科学家都在贡献力量。

从中国来看,临床前的研究主要都在华西医院进行,“主要提供动物资源、药物资源、临床资源等”。成都超算中心、天府生命科技园等园区的共性平台也为研究提供了平台支持。

这项中欧科研团队共同研发的项目,最终将在国内实现落地转化。

“双面”科学家:“我不是一个传统意义上的好学生”

白大褂,黑边眼镜,24小时“泡”在实验室里……似乎这些,才合乎“搞科研的”人设。

但这些人设,在田肖和身上统统失效。

“我就是田肖和。”一头烫染发型,黝黑的皮肤,Polo衫和短裤,再加上一身腱子肉。眼前这位看上去颇为“朋克”的38岁年轻科学家,的确打破了记者的既定印象——现实的他和华西医院官网照片上西装革履的他判若两人。

“我不是一个传统意义上的‘好学生’。”他似乎早已习惯外界对他的印象,也并不在意。

田肖和出生于书香门第,在父母影响下,2004年9月,他以最后一名的成绩考入安徽大学生物技术系。

“大学四年成绩平平,毕业时在考研还是出国这两条路上选择了后者,因为出国只需要考一门英语。”2008年9月,田肖和考入英国谢菲尔德大学,攻读生物纳米技术硕士。那一年,他遇到了影响至今的导师——古塞佩·巴塔利亚,意大利人,也是上述项目刚成立时的主要负责人,现在也是华西医院兼职讲座教授。

跟着导师,他拿到了学校奖金,拿到了英国谢菲尔德大学神经纳米医学的博士学位,也从接触项目,逐渐变成项目负责人。

2015年,田肖和带着项目回国,在母校安徽大学先后担任了讲师、副教授,后来在四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/肾脏内科研究员、大学同学邵振华引荐下,于2020年年底来到成都,成为四川大学华西医院的特聘副研究员。此后的故事,就是他与成都的故事了。

“我贪玩,周边人都觉得我不像一个博导。”现在,田肖和的团队有近20人,成员来自英国、西班牙等地,“算是华西里比较国际化的团队”。如果对他所说的“贪玩”进行界定,他的回答是:“只要是玩的,我都擅长。”

这些“玩的”,主要包括健身和足球——几乎每天,他都会花上2个小时左右的时间健身。

他将“文明其精神,野蛮其体魄”奉为生活教条,“健身是对生活的态度,我不希望自己变成一个‘油腻’的中年男人。健身也是对意志的考验,是为了更好地做实验。”

在朋友圈里,田肖和所分享的生活也几乎与健身足球有关。采访当天能看出他“搞科研的”属性,除了他用电脑给记者分享种种研究成果时的侃侃而谈,还有在回答问题时,他对投资人的表述“毫不留情”地来一句:“这不严谨”。

采访当天,负责市场转化的安塞巴瑞CEO郑智蒙也到了现场。这位年轻的CEO,也是田肖和的大学同学兼室友。在田肖和阿尔茨海默症新药研发这条路上,已经“陪跑”了整整3年。

在“野蛮的体魄”以及“理性的思考”外,采访快结束时,田肖和也展露了柔性的一面:

今年,田肖和的外婆因阿尔茨海默症去世,“从最初的遗忘到不能自理,最后失去认知,对亲人来说,这是一个痛苦且残忍的过程。”

他对外婆去世抱有极大遗憾。“我在想,如果这个成果能早一些实现,或许,她现在还在我身边。”

当然,新药研发“路漫漫其修远兮”。“我也希望,有生之年,可以看到‘隧道尽头的光芒’。”

红星新闻记者 彭祥萍 实习生 刘炜炼 图据受访者

编辑:邓思璐责任编辑:马兰